János Zsigmond, Jagelló Izabella királyné fia, már első életévében (1540) Magyarország királya lett. A magyar nemesség nevezte ki, dacolva I. Ferdinánd Habsburg császár érdekeivel. A két birodalom ismét konfliktusba került. A háború sakktábláján Szulejmán, a Pompás lép először, Magyarországot török hódoltság alá helyezi (1541) és a királynőt (Izabellát) a fiának adományozott fejedelmi címmel Erdélybe küldi.

Ezután kb. 10 év bonyolult kormányzás következett Izabella és Martinuzzi bíboros által a kis herceg nevében. Mindkettőjüknek más-más tervei voltak Magyarország jövőjével kapcsolatosan.

Attól a pillanattól kezdve, hogy saját kezébe vehette sorsát, János Zsigmond uralkodása állandó kihívásoknak volt kitéve a Habsburg érdekeket támogató tábor részéről a Magyar Királyságban, amelyről a fejedelem soha nem mondott le. Ez a politikai forgatókönyv, amelyben játszania kellett, arra késztette, hogy a Török Birodalommal szövetkezzen, ami nyerő választás volt és segített neki megtartani az általa uralt területeket. Ez a Habsburg-ház és a törökök közötti háborút lezáró drinápolyi békeszerződés (1568) után véglegesen rendeződött.